STA novice
Strukturni biolog Boštjan Kobe: Z razvojem novih tehnologij lahko raziskujemo vprašanja, ki jih prej nismo mogli (intervju)
Home / STA / Strukturni biolog Boštjan Kobe: Z razvojem novih tehnologij lahko raziskujemo vprašanja, ki jih prej nismo mogli (intervju)

 

 

Razvoj novih tehnologij je v zadnjih letih močno pospešil raziskovanje proteinov in raziskovalcem omogočil natančnejši vpogled v njihovo zgradbo in delovanje. Nova spoznanja bi lahko med drugim prispevala k hitrejšemu razvoju novih zdravil, je za STA poudaril Boštjan Kobe, ki je letos kot drugi Slovenec postal član britanske Kraljeve družbe.

Članstvo v britanski Kraljevi družbi, eni najstarejših in najuglednejših znanstvenih ustanov na svetu, strukturnemu biologu Boštjanu Kobetu pomeni zelo veliko, saj je izbirni postopek izjemno zahteven. “Po podatkih, ki jih imam, je izbran le približno odstotek nominiranih kandidatov. Dejstvo, da sem šele drugi Slovenec, ki je postal član, je zato zame še toliko bolj posebno,” je povedal.

Kot je pojasnil, Kraljeva družba tradicionalno daje večji poudarek znanstvenikom iz Velike Britanije in držav Commonwealtha, kamor spada tudi Avstralija, v kateri deluje že več let. Za tuje člane sicer veljajo še strožji kriteriji. K njegovi izvolitvi pa so po njegovih besedah odločilno prispevali raziskovalni dosežki, ki jih je s sodelavci dosegel v svoji karieri.

Od navdušenja nad proteini do raziskovalne poti v tujini

Njegova raziskovalna pot se je začela med študijem kemije v Ljubljani. Biologija ga sprva, kot priznava, ni posebej privlačila. “Zdela se mi je precej zapletena, medtem ko sem v kemiji videl več logike,” je dejal. To se je spremenilo, ko se je pri eni od raziskovalnih nalog srečal z rentgensko kristalografijo in spoznal, da je mogoče z njo preučevati tridimenzionalne zgradbe zelo kompleksnih molekul, kot so proteini.

Raziskovalci morajo pri tem procesu preučevano snov najprej kristalizirati, nato pa kristal izpostavijo rentgenskim žarkom. Ti se ob prehodu skozi kristal uklonijo in ustvarijo vzorec, na podlagi katerega lahko določijo razporeditev atomov v molekulah.

Med molekulami, katerih zgradbo je mogoče preučevati na ta način, so Kobeta še posebej pritegnili proteini. “Proteini so tisti, ki opravljajo velik del konkretnih nalog v celicah. Imajo kompleksne tridimenzionalne strukture, med seboj se povezujejo in tvorijo večje proteinske komplekse, njihova zgradba pa raziskovalcem pomaga razumeti, kako opravljajo svoje funkcije,” je dejal.

Kljub velikemu napredku še vedno ne poznamo vseh njihovih struktur, medsebojnih povezav in načinov delovanja. “Pred nami je torej še ogromno vprašanj in veliko stvari, ki jih lahko odkrijemo,” je poudaril.

Zanimanje za tridimenzionalne strukture proteinov je Kobeta odpeljalo v ZDA, kjer je doktoriral iz biokemije in biofizike na Medicinskem centru University of Texas Southwestern v Dallasu v ZDA. V Sloveniji oz. takratni Jugoslaviji namreč še ni bilo opreme, znanja in strokovnjakov za proteinsko kristalografijo, zato se je želel tega področja naučiti v tujini.

V ZDA je njegov mentor postal Johann Deisenhofer, ki je leta 1988 skupaj s Hartmutom Michelom in Robertom Huberjem prejel Nobelovo nagrado za kemijo za določitev tridimenzionalne strukture proteinskega kompleksa, ki ima pomembno vlogo pri fotosintezi. Med doktoratom je Kobe z njim preučeval protein, v katerem so se v zaporedju aminokislin, osnovnih gradnikov proteinov, ponavljali podobni odseki. Na podlagi teh ponovitev sta predvidevala, da se bo protein zvil v značilno ponavljajočo se tridimenzionalno strukturo, kar sta z določitvijo njegove strukture tudi potrdila.

Šlo je za enega prvih primerov struktur, ki so jih pozneje poimenovali solenoidni oz. superhelikalni proteini, ki s svojo zgradbo med drugim omogočajo povezovanje z drugimi proteini, sodelujejo pri prenosu signalov v celicah in uravnavanju različnih celičnih procesov.

“Danes je znanih veliko takšnih primerov, takrat pa je šlo za enega prvih predstavnikov novega razreda proteinskih struktur. To je bil eden mojih prvih pomembnejših znanstvenih dosežkov in hkrati osnova, na kateri sem lahko pozneje gradil svojo raziskovalno kariero,” je dejal.

Razumevanje procesov v celicah je pomembno za razvoj novih zdravil

Kobe je strukturno biologijo vse bolj povezoval z drugimi področji, med drugim s celično biologijo in računalniškimi pristopi. Raziskovanje tako ni bilo več usmerjeno zgolj v določanje tega, kako je posamezen protein videti v tridimenzionalnem prostoru, temveč tudi v razumevanje njegovega delovanja in vloge v kompleksnejših procesih v celicah.

Kot podoktorski raziskovalec je deloval na Inštitutu St. Vincent’s v Melbournu v Avstraliji, kjer je konec leta 1997 ustanovil lastni laboratorij, od leta 2000 pa je profesor na Fakulteti za kemijo in molekularne biološke vede na Univerzi v Queenslandu v Brisbanu v Avstraliji.

Rezultati njegovih raziskav, kot je poudaril, nimajo nujno neposrednega vpliva na družbo v kratkem času, lahko pa nova spoznanja dolgoročno postanejo podlaga za razvoj konkretnih rešitev.

Med pomembnejšimi dosežki svoje raziskovalne skupine je Kobe izpostavil odkritje novega načina signalizacije v celicah. “Celice se morajo nenehno odzivati na različne dražljaje, signali pa se običajno prenašajo postopoma, od enega koraka do naslednjega. Naša skupina je ugotovila, da pri nekaterih signalnih poteh proces poteka drugače. Več proteinov zelo hitro oblikuje velik kompleks, ki nato naenkrat sproži močan odziv celice,” je opisal. Takšen način delovanja primerja s stikalom. “Signal se ne povečuje postopoma, ampak se iz izključenega stanja nenadoma v celoti vključi,” je ponazoril.

Omenjen mehanizem je posebej pomemben pri procesih, kot sta imunski odziv in celična smrt, pri katerih mora celica sprožiti jasen in nadzorovan odziv. Eno od glavnih področij njegove raziskovalne skupine je ravno človeški imunski sistem. Kot je pojasnil, je ta ključen za obrambo pred povzročitelji bolezni, kot so virusi in bakterije, vendar lahko pride tudi do napak v njegovem delovanju. Primer je vnetje, predvsem kronično.

Vnetje je sicer pomemben obrambni odziv organizma na okužbe ali poškodbe, težava pa nastane, kadar se ne umiri in vztraja dalj časa. Takrat lahko začne škodovati tudi lastnim celicam in tkivom ter prispeva k razvoju različnih bolezni, je pojasnil.

“Naš dolgoročni cilj je, da bi z boljšim razumevanjem teh procesov lahko prispevali k razvoju novih protivnetnih zdravil,” je povedal. Vnetje je namreč povezano s številnimi boleznimi, med drugim z rakom in sladkorno boleznijo, zato meni, da bi lahko imela takšna zdravila precej široko uporabo.

Z razvojem novih tehnologij do raziskovanja kompleksnejših vprašanj

Raziskovanje proteinov je v zadnjih desetletjih močno spremenil razvoj novih tehnologij. Rentgenska kristalografija je bila ob začetku Kobetove kariere glavna metoda za določanje tridimenzionalnih struktur proteinov, vendar zahteva, da raziskovalci iz proteinov najprej pripravijo kristale. “To je zahtevno, saj so proteini kompleksne in dinamične molekule, za nastanek kristala pa morajo biti molekule urejene na natančno določen način,” je pojasnil.

Pomemben preskok je pred približno desetletjem prinesel razvoj krioelektronske mikroskopije. Pri njej proteinov ni treba kristalizirati, ampak jih raziskovalci v raztopini hitro zamrznejo in opazujejo z elektroni. “Metoda je dosegla zelo visoko ločljivost in omogočila preučevanje struktur, ki jih je bilo prej zelo težko določiti,” je dejal.

Še en velik preskok je v zadnjih letih prinesel AlphaFold, sistem umetne inteligence za napovedovanje tridimenzionalnih struktur proteinov. Učil se je na eksperimentalno določenih proteinskih strukturah, zbranih v podatkovni zbirki Protein Data Bank, ter se na njihovi podlagi naučil zakonitosti, s katerimi lahko strukturo proteina napove že iz njegovega aminokislinskega zaporedja.

Za napovedovanje proteinskih struktur z umetno inteligenco sta leta 2024 del Nobelove nagrade za kemijo prejela tudi razvijalca AlphaFolda Demis Hassabis in John Jumper. Metoda po Kobetovih besedah ni enako zanesljiva pri vseh proteinih, vendar je raziskovalno delo močno pospešila. “Zaradi tega lahko danes strukture določamo bistveno hitreje in se predvsem osredotočamo na kompleksnejša vprašanja, ki jih prej nismo mogli raziskovati,” je poudaril.

Kobe velik potencial umetne inteligence vidi tudi pri razvoju zdravil. Kot je pojasnil, je eden od izzivov raziskovalcev najti ustrezno molekulo, ki se bo vezala na določen protein in vplivala na njegovo delovanje. Tako je denimo mogoče zavreti delovanje proteina, ki sodeluje pri neželenem procesu v telesu. “Nove računalniške metode bi lahko pomagale hitreje napovedati, katere molekule so za to najprimernejše, in tako pospešile iskanje novih učinkovin,” je dejal.

Kljub napredku pa umetna inteligenca eksperimentalnega dela ne more nadomestiti, opozarja. “Njene napovedi niso stoodstotno zanesljive. Podobno kot pri uporabi umetne inteligence za delo z besedili moramo tudi pri našem raziskovalnem delu rezultate vedno kritično preveriti,” je poudaril.

Pomanjkanje sredstev za raziskave

Kot novi član Kraljeve družbe Kobe želi prispevati k prizadevanjem za večjo podporo znanosti. Med največjimi izzivi znanstvene kariere je izpostavil pomanjkanje sredstev za raziskave in zahtevno pridobivanje financiranja. “Tako v Avstraliji kot tudi v mnogih drugih državah je na nekaterih razpisih uspešnih le okoli 20 odstotkov prijav, pri drugih zgolj pet odstotkov ali še manj.

Težavo vidi tudi v razkoraku med dolgoročnostjo raziskovanja in kratkoročnimi političnimi cilji. “Vlada je izvoljena za omejeno obdobje in želi rezultate pokazati še v času svojega mandata. Znanost pa tako hitro ne deluje,” je poudaril. “Učinki raziskav se namreč lahko pokažejo šele čez deset ali dvajset let,” je dodal.

Kljub negotovosti mladim, ki razmišljajo o znanstveni karieri, svetuje predvsem, naj sledijo področjem, ki jih resnično zanimajo. “Znanost je lahko eden najbolj zanimivih poklicev, saj pri svojem delu dejansko odkrivaš stvari, ki jih prej še nihče ni poznal,” je poudaril.

STA novice Vse STA novice